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Kontrovers

Restless-Legs-Syndrom
Aktuelles zu Diagnostik, Verlauf und Therapie des Restless-Legs-Syndroms
Dr. med. Moritz Brandt
Dr. med. Wiebke Schrempf
Prof. Dr. med. Heinz Reichmann

Mit einer Prävalenz von bis zu 10% gehört das Restless-Legs-Syndrom (RLS) zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Dennoch ergeben sich immer wieder Schwierigkeiten bei der Diagnosestellung und Therapie. In den letzten Jahren entwickelte standardisierte Skalen und Fragebögen erleichtern jedoch die Diagnosestellung und Verlaufsbeurteilung dieser Erkrankung, welche sich bis heute dem apparativ-diagnostischen Nachweis entzieht. Die Therapie des RLS besteht aus einer rein symptomatischen Behandlung, welche zwar eine sehr gute Wirksamkeit zeigt, jedoch unter Umständen den Verlauf im Sinne einer Augmentation negativ beeinflussen kann. Eine Differenzierung zwischen einer Verschlechterung auf Grund des natürlichen Krankheitsverlaufs und einer Augmentation ist wesentlich, um die richtigen therapeutischen Konsequenzen zu ziehen.

Diagnostik
Die Definition des RLS ergibt sich aus den vier essenziellen Diagnosekriterien (DGN-Leitlinien 2012, www.dgn.org):

1) Es besteht ein Bewegungsdrang der Beine (selten auch der Arme) meist in Verbindung mit unangenehmen Missempfindungen oder Schmerzen.
2) Diese Beschwerden treten nur oder verstärkt in Ruhesituationen (Sitzen, Liegen) oder bei Entspannung auf.
3) Bewegung, insbesondere Aufstehen und Herumlaufen, führt zu einer deutlichen Besserung oder Sistieren der Beschwerden.
4) Die Beschwerden unterliegen einer zirkadianen Rhythmik mit deutlicher Zunahme am Abend und nachts.

Schwierigkeiten können sich bei der Diagnosestellung insofern ergeben, als es sich um rein subjective Beschwerden handelt, die klinisch neurologisch und apparativ-diagnostisch nicht fassbar sind. Um die Diagnose sicher stellen zu können, ist eine gezielte Befragung notwendig, da die vom Patienten geschilderten Beschwerden häufig diffus angegeben werden oder sekundäre Folgen des RLS sind (wie z. B. Schlafstörungen oder Tagesmüdigkeit). Während für einen Teil der Patienten das Unruhegefühl und der Bewegungsdrang im Vordergrund stehen, berichten andere ausschließlich von Missempfindungen in den Beinen. Nicht selten wird erst auf genaue Nachfrage die Assoziation beider Symptome durch den Patienten bestätigt.

Neben den oben genannten essenziellen Kriterien existieren daher weitere unterstützende Kriterien, die bei der Diagnosefindung und der differenzialdiagnostischen Abgrenzung helfen sollen. Zu diesen supportive Kriterien gehören das positive Ansprechen auf eine dopaminerge Behandlung, der Nachweis von periodischen Beinbewegungen im Schlaf (PLMS) sowie eine positive Familienanamnese.

Ein „L-Dopa-Test“ kann als probatorischer Behandlungsversuch mit 100 mg L-Dopa durchgeführt werden. Da die Beschwerden, insbesondere zu Beginn der Erkrankung, meist nur abends und nachts auftreten, erfolgt auch die Einnahme der Medikation ca. eine Stunde vor dem zu erwartenden Symptombeginn. Ist hier eine deutliche Beschwerdelinderung zu verzeichnen, unterstützt dies die Diagnose. Einschränkend ist anzumerken, dass sich diese „Auswertung“ des Tests wiederum auf die subjektive Wahrnehmung des Patienten beschränkt. Eine Ausnahme stellt der L-Dopa-Test dar, der im Rahmen einer weiterführenden Diagnostik in einem Schlaflabor durchgeführt werden kann. Mit Hilfe der Polysomnographie lassen sich periodische Beinbewegungen im Schlaf quantifizieren (PLM-Index = Anzahl periodischer Beinbewegungen pro Stunde Schlaf). Ein erhöhter PLM-Index (>15/h) ist bei den meisten (ca. 80%) unbehandelten RLS-Patienten zu finden, jedoch auch ein relativ unspezifisches Phänomen bei ca. 30% der über 50-jährigen Patienten ohne RLS-typische Anamnese. Eine Reduktion des PLMIndex nach Gabe von 100 mg L-Dopa stellt somit den einzigen objektiven Parameter dar, der die Diagnose zusätzlich unterstützt. Praktische Anwendung findet diese Schlaflabordiagnostik jedoch nur in den Fällen, in denen eine ausgeprägte Durchschlafstörung oder Tagesmüdigkeit einer weiteren Klärung bedarf.

 Die Abgrenzung zu zahlreichen Differenzialdiagnosen kann schwierig sein, zu den häufigsten gehören die Polyneuropathie und Radikulopathie, die Akathisie, nächtliche Muskelkrämpfe sowie rheumatische Erkrankungen. Wichtige Unterscheidungskriterien sind einerseits die bereits erwähnte tageszeitliche Abhängigkeit der Beschwerden sowie die deutliche Besserung durch Bewegung und zudem das positive Ansprechen auf eine dopaminerge Therapie.

Ergeben sich im Rahmen der klinisch neurologischen Untersuchung Hinweise auf eine Radikulo- oder Polyneuropathie, sollte zur Abgrenzung immer auch eine Neurographie und ggf. Myographie ergänzt werden. Beim klassischen (somit idiopathischen) RLS finden sich in beiden Untersuchungen regelrechte Befunde. Allerdings gibt es Koinzidenzen zwischen Polyneuropathien, spinalen Erkrankungen und dem Restless-Legs-Syndrom, so dass bei diagnostischer Unklarheit ein Behandlungsversuch erfolgen sollte. Zusätzlich tritt das Restless-Legs-Syndrom auch gehäuft bei anderen Erkrankungen wie z. B. Morbus Parkinson und Multiple Sklerose auf; der Grund hierfür ist bisher nicht eindeutig geklärt. Einige Autoren vertreten die interessante Theorie, dass die erhöhte Prävalenz des RLS bei Parkinson-Patienten auf eine durch die dopaminerge Therapie ausgelöste Augmentation (siehe weiter unten) zurückzuführen ist und somit ein zuvor bestehendes latentes RLS erst durch die Behandlung des Parkinson-Syndroms symptomatisch wird. Sehr häufig manifestiert sich ein RLS zudem erstmals in der Schwangerschaft.

Obligat bei der Erstdiagnose ist eine laborchemische Untersuchung zum Ausschluss eines sekundären RLS. Dies tritt am häufigsten bei Eisenmangel oder Urämie im Rahmen einer Niereninsuffizienz auf. Bei klinischen Hinweisen auf eine Polyneuropathie erweitert sich die laborchemische Diagnostik entsprechend. Insbesondere beim Eisenstoffwechsel ist zu beachten, dass bereits normalniedrige Ferritin-Werte ein RLS verstärken können. Ziel sollte ein Wert von über 50 µg/l sein.

Eine zusammenfassende Beurteilung oben genannter Kriterien und Untersuchungsbefunde kann mit Hilfe des Restless-Legs-Diagnose-Index (RLS-DI) erfolgen. Es handelt sich hierbei um eine im Jahre 2009 von Benes und Kohen herausgegebene standardisierte Erfassung anamnestischer und klinischer Angaben, die die diagnostische Entscheidung deutlich erleichtert. Der Schweregrad der Erkrankung kann mit Hilfe des IRLS (International RLS Severity Scale) quantifiziert werden.

Im Zusammenhang mit der Diagnostik des RLS sei auch erwähnt, dass zahlreiche Medikamente ein RLS auslösen oder verstärken können. Hierzu gehören insbesondere Antidepressiva, Neuroleptika, Koffein, Lithium und L-Thyroxin.

Verlauf
Das RLS kann in jedem Alter auftreten, wobei etwa 40% der Betroffenen retrospektiv einen Krankheitsbeginn in den ersten beiden Lebensdekaden angeben. Es zeigt sich eine altersabhängige Prävalenz, die bei über 65-Jährigen bis zu 10% beträgt. In der Regel beginnt das RLS mit einem fluktuierenden Verlauf, der auch wochenlange symptomfreie Intervalle beinhalten kann. Sehr häufig kommt es aber beim primären RLS zu einem langsam progredienten Verlauf. Weder der natürliche Verlauf noch die Therapie, welche rein symptomatisch ist, lassen eine dauerhafte Remission zu. Ausgenommen hierbei sind natürlich sekundäre Formen des RLS, welche sich ursächlich behandeln lassen (z. B. Eisenmangel, Medikamente). Auch wenn grundsätzlich gilt, dass sich die Erkrankung mit dopaminergen Substanzen gut behandeln lässt, nimmt die Therapie nicht selten einen negativen Einfluss auf den Verlauf und führt zu einer sogenannten Augmentation. In den letzten Jahren wurde die Definition einer Augmentation des RLS immer enger gefasst, auch um dieses Phänomen besser vom natürlichen Verlauf oder einem möglichen Gewöhnungseffekt an die Therapie differenzieren zu können. Diese Differenzierung ist essenziell da Augmentation und natürlicher Krankheitsprogress konträre therapeutische Konsequenzen nach sich ziehen.

Unter Augmentation versteht man eine qualitative Änderung der Beschwerden entweder dadurch, dass die Symptome nun bereits früher am Tage beginnen oder zusätzlich andere Körperparteien mit einbeziehen (z. B. Oberschenkel, Hände oder Arme). In schweren Fällen führt dies zu einem kompletten Verlust der zirkadianen Symptomausprägung mit ganztägigen Beschwerden, welche dann Beine und Arme betreffen. Das RLS ist häufig mit Angststörungen und Depressionen, bei schweren Verläufen teils bis zur Suizidalität, assoziiert. Über die kausalen Zusammenhänge wurde in den letzten Jahren viel spekuliert. Ein nicht unwesentlicher Faktor ist hierbei sicherlich die von den meisten Patienten als quälendste Folge des RLS beschriebene Schlafstörung, die ihrerseits wieder das RLS verstärken kann, so dass es zu einem circulus vitiosus kommt. Konsekutiv beklagen die Patienten eine am Tage bestehende Leistungsminderung.

Therapie
Die Indikation zur Therapie ergibt sich aus dem Leidensdruck, dem Ausmaß der Beeinträchtigung der Lebensqualität (z. B. Unfähigkeit längere Zeit im Theater oder Kino zu sitzen) sowie dem Ausmaß der Schlafstörung.

Bei sekundärem RLS sollte zunächst die auslösende Ursache behandelt (z. B. Niereninsuffizienz) oder bestenfalls (z. B. Eisenmangel) beseitigt werden. Vor Absetzen bzw. einer Dosisreduktion von Neuroleptika und Antidepressiva, sollte zunächst der kausale Zusammenhang so gut wie möglich gesichert und zudem diese Maßnahmen gegen negative Auswirkungen auf die zugrundeliegenden Erkrankungen abgewogen werden. Falls der Zusammenhang nicht eindeutig ist, oder eine Reduktion bzw. ein Absetzen aufgrund der Grunderkrankung nicht in Frage kommt, sollte ein Behandlungsversuch unternommen werden.

Die medikamentöse Therapie des RLS ist rein symptomatisch. Mittel der ersten Wahl zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms ist eine Medikation mit Levodopa (L-Dopa) oder Dopaminagonisten. Zugelassen ist in Deutschland zur Behandlung des RLS L-Dopa/ Benserazid, bei mittelschwerem bis schwerem RLS (IRLS-Score > 15) auch Dopaminagonisten (Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin) sowie beim schweren bis sehr schweren RLS und Versagen der dopaminergen Therapie neuerdings auch retardiertes Oxycodon/ Naloxon. Diese Medikamente sollten in möglichst geringer Dosierung eingesetzt werden. Bei Levodopa sollte eine Höchstdosis von 300 mg / Tag nicht überschritten werden, da sonst das Risiko einer Augmentation steigt. Eine Einstellung sollte individuell erfolgen, der Beginn der Therapie mit z. B. L-Dopa/Benserazid 100 mg unretardiert ca. 1 Stunde vor Symptombeginn am Abend hat sich jedoch bewährt. Bei Auftreten von Beschwerden in der Nacht bzw. den frühen Morgenstunden kann ergänzend direkt zum Ins-Bett-Gehen eine Kapsel retardiertes Levodopa eingenommen werden.

Bei nicht täglich auftretenden Beschwerden kann z. B. vor längeren Autofahrten oder Theaterbesuchen die bedarfsweise Einnahme von L-Dopa/Benserazid (100 mg unretardiert) erwogen werden. Bei mittelschwerem bis schwerem RLS ist die Einstellung auf einen Dopaminagonisten möglich, auch hier sollte die individuell notwendige, niedrigste Dosierung gewählt werden. Die retardierten Präparate der Wirkstoffe Pramipexol und Ropinirol wurden bisher beim RLS nicht systematisch untersucht. Auch wenn diese Präparate erfahrungsgemäß gut wirksam sind, bleibt daher ihr Einsatz „Off-label“. Auch bei einer Verschlechterung der Grunderkrankung und Beschwerden bereits am Tage, kann eine Umstellung von L-Dopa auf einen Dopaminagonisten erwogen werden.

Hierbei ist sorgfältig auf die Abgrenzung zwischen einer Verschlechterung der Erkrankung und Augmentation zu unterscheiden (s. o.). Wichtig ist es, auch bei den Dopaminagonisten die zulässigen Höchstdosierungen in der Indikation des RLS nicht zu überschreiten. Sollten unter der Medikation Augmentationsphänomene auftreten, was meist auf eine längerfristige höher dosierte dopaminerge Therapie zurückzuführen ist, sollte eine Reduktion oder sogar ein Absetzen der Medikation und ggf. Umstellung auf eine nicht-dopaminerge Therapie erfolgen. Eine weitere Dosissteigerung führt zwar zur kurzfristigen Beschwerdebesserung, verstärkt aber nach kurzer Zeit das Augmentationsphänomen. Es ist zudem entscheidend, den Ferritinwert unter Therapie zu kontrollieren, da erniedrigte Ferritinwerte (< 50 µg/l) ein Risikofaktor für die Entstehung einer Augmentation sind. Auch wenn noch nicht eindeutig geklärt ist, wie es zu einer Augmentation unter der Therapie kommt, so scheint mit kürzerer Halbwertszeit des eingesetzten Präparats das Risiko zu steigen. Eine entsprechende Umstellung der Medikation bei gleicher oder sogar niedrigerer Äquivalenz- Tagesdosis kann daher ebenfalls in Erwägung gezogen werden.

Therapiealternativen sind bei Augmentation Opiate und Antikonvulsiva wie Pregabalin oder Gabapentin. Gabapentin und Pregabalin wurden in kontrollierten Studien untersucht, eine Zulassung für das RLS liegt jedoch aktuell in Deutschland nicht vor. Die FDA hat jedoch für die Behandlung in den USA Gabapentin-Enacarbil zur Behandlung des RLS zugelassen.

Pregabalin und Gabapentin sind auch gute Alternativen bei Patienten, die zusätzlich unter Komorbiditäten wie Polyneuropathien oder Radikulopathien leiden oder ein schmerzhaftes RLS erfahren. Auch hier ist eine individuelle Dosistitration notwendig. Vielversprechende Daten gibt es für retardiertes Oxycodon-Naloxon (Trenkwalder et al. 2013), welches bei schwergradigem RLS mit Therapieversagen unter dopaminerger Therapie eine gute Symptomlinderung erzielen konnte. Kombinationen sind bisher nicht wissenschaftlich untersucht, können jedoch in der praktischen Erfahrung in Einzelfällen durchaus hilfreich sein.

Aus: neuro aktuell Ausgabe 6, September 2015

Dr. med. Moritz Brandt
Dr. med. Wiebke Schrempf
Prof. Dr. med. Heinz Reichmann
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden

Korrespondenzadresse:
Dr. med. Moritz Brandt
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
Fetscherstraße 74, 01307 Dresden
Tel: 0351/458-3876 · Fax: 0351/458-5802
E-Mail: moritz.brandt@uniklinikum-dresden.de

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