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Kontrovers

Morbus Parkinson
Wie hilfreich ist High-Tech? Entwicklungen der Tiefen Hirnstimulation bei der Parkinson-Krankheit
Dr. Monika Pötter-Nerger et al.

Die Tiefe Hirnstimulation (THS) hat sich in der Behandlung des Morbus Parkinson (MP) seit den experimentellen ersten Implantationen vor etwa 20 Jahren zu einem klinisch erprobten, leitliniengerechten Verfahren etabliert. Um ein bestmögliches Ergebnis für den Patienten zu erzielen, muss erstens präoperativ bei der Patientenselektion eine gezielte Prüfung der Therapieaussichten für das postoperative Outcome des Patienten erfolgen, zweitens intraoperativ ein optimaler Zugangsweg gewählt werden und drittens postoperativ eine individuell angepasste, optimierte Programmierung der Stimulationsparameter erfolgen. In diesem mehrstufigen Prozess haben sich in den letzten Jahren neue Impulse und, insbesondere im Bereich der postoperativen Stimulationseinstellung, technisch innovative Entwicklungen ergeben.

Die präoperative Patientenselektion für die Tiefe Hirnstimulation
Die Tiefe Hirnstimulation wurde lange Zeit als „ultima ratio“ Therapieverfahren des fortgeschrittenen Stadiums der Parkinson- Erkrankung[1], mit einer Erkrankungsdauer von ca. 11 bis 15 Jahren eingesetzt, wenn Patienten unter einer dopaminergen Therapie ausgeprägte, medikamentös therapierefraktäre Wirkfluktuationen in Form von Off-Phasen, On-Dyskinesien entwickelt hatten[2,3]. Ausnahmen waren lediglich Patienten mit therapieresistentem Tremor oder schweren medikamentösen Nebenwirkungen, die schon frühzeitig operiert wurden. Es konnte in multizentrischen, randomisierten Studien nachgewiesen werden, dass die THS im Nucleus subthalamicus (STN) oder Globus pallidus internus (GPI) einer reinen medikamentösen Therapie in dem Behandlungsergebnis überlegen ist[4-10]. Bei der späten operativen Indikationsstellung werden Patienten mit zunehmenden allgemein-medizinischen oder internistischen Erkrankungen sowie Dopa- und stimulationsresistenten Symptomen eingeschlossen, die weniger von der operativen Therapie profitieren[11]. Es stellte sich daher die Frage, inwieweit Parkinson-Patienten in einem früheren Erkrankungsstadium von der THS profitieren können.

Nach ersten anekdotischen Berichten zum Einsatz der Tiefen Hirnstimulation in früheren Erkrankungsstadium[12-14]  wurde durch eine große, prospektive, randomisierte, multizentrische, deutsch-französische Studie die Überlegenheit der THS gegenüber einer reinen medikamentösen Therapie belegt [6,15]. Bei Patienten, die jünger als 60 Jahre waren, zum Teil noch berufstätig, und eine kürzere Erkrankungsdauer (7 Jahre) mit beginnenden, milden Wirkfluktuationen (< 3 Jahre) aufwiesen, wurde neben der Motorik die Lebensqualität durch STN-THS im Beobachtungszeitraum von zwei Jahren signifikant um 26% verbessert, nicht jedoch durch eine optimierte medikamentöse Therapie (Verschlechterung um 1%)[6]. Zusammenfassend wurde diese Studie gedeutet, dass bei jungen Patienten die Tiefe Hirnstimulation im STN bereits in einem früheren Stadium der Erkrankung bei beginnenden Wirkfluktuationen einer medikamentösen Therapie überlegen ist [6,16]. Als Hilfestellung bei der Selektion potenzieller OP-Kandidaten ist von der Firma Medtronic ein Programm (EarlyStimulus) für niedergelassene Ärzte entwickelt worden, in dem der Arzt durch Eingabe der klinischen Daten seines Patienten überprüfen kann, ob dieser ein geeigneter Kandidat für eine Tiefe Hirnstimulation ist (www.earlystimulus.com). Dieses Tool ersetzt nicht die differenzierte Indikationsprüfung im operierenden Zentrum, hat sich aber als Screening-Instrument bewährt [17].

Die Wahl des intraoperativen Zugangsweges bei der Tiefen Hirnstimulation
Bei etwa 15 bis 21% der Parkinson-Patienten wurden postoperativ neuropsychologische Auffälligkeiten berichtet [18,19]. Nach Implantation von STN-Elektroden sind Einschränkungen, insbesondere im Bereich der frontal-exekutiven Funktionen, wie der Wortflüssigkeit, beschrieben worden [20]. Ältere Patienten mit einem hohen dopaminergen Bedarf und zunehmenden axialen
Symptomen zum Zeitpunkt der Operation, scheinen ein besonders hohes Risiko zu haben, postoperativ kognitive Nebenwirkungen zu entwickeln [21]. In einer kürzlich veröffentlichten prospektiven Studie wurde nachgewiesen, dass der intraoperativ gewählte Zugangsweg der Hirnelektrode einen wesentlichen Risikofaktor darstellt. Liegt der Trajekt medial und durchquert den Nucleus caudatus-Kopf, ist die Wahrscheinlichkeit hoch, kognitive Defizite zu entwickeln. Liegt der Trajekt hingegen lateral und unter Aussparung des Nucleus caudatus, so ist die Wahrscheinlichkeit geringer [22]. Pathophysiologisch ist der Nucleus caudatus integriert in subcortico-corticale Schaltkreise, die eine Rolle bei den exekutiven Funktionen und dem Arbeitsgedächtnis spielen. Es empfiehlt sich daher bei der stereotaktischen Planung des Trajektes, einen lateralen Zugangsweg unter Aussparung des Nucleus caudatus zu wählen.

Neues zur postoperativen Einstellung der Stimulation der THS
Zur Optimierung der postoperativen Einstellungen der Stimulationsparameter für die Tiefe Hirnstimulation haben sich in den letzten Jahren vielversprechende neue Entwicklungen ergeben.

Optimierung des Stromfeldes
Ein Problem stellte stets die optimale Anpassung des unter der klassischen monopolaren Stimulation induzierten symmetrischen Stromfeldes an die asymmetrische Anatomie des zu stimulierenden Kerngebietes dar. Durch die symmetrischen, sphärischen oder zylindrischen Stromfelder wurde häufig entweder das Zielkerngebiet nicht ausreichend erfasst und die erwünschte Symptomreduktion nicht erreicht, oder, bei Erhöhung der Stimulationsamplitude, intranucleäre, nebenwirkungsreiche Territorien (z. B. limbische Anteile des Nucleus subthalamicus) oder Nachbarstrukturen miterregt, deren Stimulation zu Nebenwirkungen führte. Bislang wurde durch konventionelle Stimulationsparameter bei der Behandlung der Parkinson-Erkrankung eine Verbesserung der motorischen Symptome im Mittel um etwa 50% [23] erzielt.

Innovative Entwicklungen haben durch die Einführung individueller Stimulationsmodalitäten (Interleaving- Stimulation, Abb. 1) oder speziell konfigurierter Stimulationselektroden (Abb. 2) neue Möglichkeiten bei der postoperativen Programmierung eröffnet. Bei der Interleaving-Stimulation (Fa. Medtronic) werden zwei Kontakte alternierend hochfrequent angesteuert, dies erlaubt die individuelle Einstellung der Amplitude und Impulsbreite an den zwei gewählten Kontakten.
Abb. 1: Verfahren zur Optimierung der Stimulationsmöglichkeiten mittels Interleaving-Stimulation (mit freundlicher Genehmigung durch die Firma Medtronic)
A) Stromfeld (rot) generiert mittels konventioneller monopolarer Stimulation des zweituntersten Kontaktes (Kontakt 1, siehe C). Bei weiterer Erhöhung der Stimulationsamplitude des Kontaktes 1 im konventionellen Stimulationsmodus würde das Stromfeld die Capsula interna (Cp.i.p.) miterfassen und unerwünschte Nebenwirkungen wie eine Dysarthrie oder tetanische Kontraktionen hervorrufen.
B) Zuschalten eines weiteren Kontaktes (Kontakt 2, Stromfeld gelb) im Interleaving-Modus, in dem die Einstellung einer individuellen Amplitude und Impulsbreite für den einzelnen Kontakt und somit eine Anpassung des Stromfeldes zugeschnitten an die anatomische Struktur möglich ist.
C) Aufsicht auf das Display des Medtronic N´Vision® zur Erstellung eines zweiten, individuellen Stromfeldes im Interleaving-Modus (Generierung eines zweiten Stromfeldes mit Button „Neu“ – es
erscheint eine neue Registerkarte).

Neue acht-polige Elektroden, bei denen jeder Kontakt eine eigene Stromquelle besitzt und somit eine individuelle Programmierung aller acht Kontakte erlaubt (Fa. Boston Scientific), eröffnen die Möglichkeit, Stromfelder in der ventro-dorsalen Achse beliebig zu formen und an die Hirnstrukturen anzupassen, so dass der Effekt auf die motorischen Symptome bei gleichzeitiger Risikoreduktion stimulationsinduzierter Nebenwirkungen gesteigert werden kann.

Abb. 2: Verfahren zur Optimierung der Stimulationsmöglichkeiten mit speziell konfigurierten Elektroden (mit freundlicher Genehmigung durch die Firma Boston Scientific).
Im Vergleich zu konventionellen Hirnschrittmachern, bei denen eine einzige Stromquelle die Kontakte einer Elektrode versorgt, wird bei dieser multi-lumigen Konstruktion jeder Kontakt individuell angesteuert (A) und erlaubt beliebige Formierungen des Stromfeldes in der inferiorsuperioren Achse (B, C)

Insbesondere die Entwicklung multi-lumiger Elektroden hat vielversprechende Ergebnisse in ersten Beobachtungen gezeigt [24], mit einer Reduktion der motorischen Symptome um 60%, die mindestens ein Jahr nachvollziehbar sind [25]. Ganz neue Entwicklungen sind segmentierte multi-polige Elektroden (Fa. Sapiens/ Medtronic; alle 8 ventro-dorsalen Kontakt-Ebenen), neue Generation der Elektroden von St. Jude oder Boston Scientific (2 Kontakt-Ebenen), bei denen die Kontaktfläche nicht kontinuierlich ringförmig um die Elektrode angeordnet ist, sondern segmentiert in vier Einzelkontakte auf einer Ebene, die individuell angesteuert werden können. Diese segmentierte Elektrode erlaubt eine Anpassung des Stromfeldes nicht nur entlang der ventro-dorsalen Achse, sondern auch in der horizontalen medio-lateralen und anterior-posterioren Achse, sie ermöglicht somit beliebige dreidimensionale Freiheitsgrade bei der Formung des Stromfeldes. Erste experimentelle intraoperative Testungen erbrachten vielversprechende Ergebnisse, die eine deutliche Erweiterung des therapeutischen Fensters zeigten. Es bleibt gespannt abzuwarten, inwieweit und wann diese Elektrode mit dem entsprechenden Schrittmachersystem klinisch einsetzbar wird.  

Zukunftsperspektiven: Neue Stimulationsparadigmen
Der klassische Stimulationsmodus der Tiefen Hirnstimulation beim Morbus Parkinson ist die starre, kontinuierliche hochfrequente Stimulation mit 130 Hz, die Tag und Nacht läuft. Es gibt pathophysiologischbasierte Konzepte zur Stimulation, in denen die Stimulation nicht kontinuierlich, sondern diskontinuierlich appliziert wird. Hierdurch erhofft man sich eine effektivere und physiologischere Stimulation mit weniger Nebenwirkungen und Batterieverbrauch. Pathophysiologische Basis dieser Konzepte ist die wissenschaftlich gut gestützte Hypothese, dass im Nucleus subthalamicus bei Morbus Parkinson pathologische Oszillationen und Synchronisationen der Nervenzellen im Beta- Bereich (13-35 Hz) vorliegen, die eine Art „Biomarker“ der STN-Aktivität für das Ausmaß des klinischen Symptoms Bradykinese darstellen [26-28].

Die Coordinated-Reset-Stimulation
Grundlage für diese Stimulation ist die Annahme, dass in der Parkinson-Erkrankung die einzelnen Nervenzellen im STN übermäßig miteinander im Betaband „gekoppelt“ und im Verbund synchronisiert sind. Von der Coordinated-Reset-Stimulation wird erwartet, dass sie die Nervenzellen „entkoppelt“, desynchronisiert und übermäßige synaptische Konnektivität zwischen den Zellen herunterreguliert. Die Besonderheit dieses Stimulationsmodus besteht darin, dass kurze Bursts von 3 - 5 Stimuli (130 Hz) sequenziell kaskadenartig über drei bis vier verschiedene Kontakte appliziert werden. Erst kürzlich ist eine Proof-of-Principle- Studie an sechs Parkinson-Patienten veröffentlicht worden, in der gezeigt werden konnte, dass eine unilaterale Stimulation über jeweils 2 x 2 Stunden an drei Tagen zu einer progredienten Verbesserung der kontralateralen Symptomatik führt, die die eigentliche Stimulation überdauert und erstaunlich effektiv ist (58% Reduktion der kontralateralen, motorischen Symptome) [29]. Diese klinisch-motorischen Verbesserungen spiegelten sich wieder in einer signifikanten Abnahme der pathologischen Beta-Aktivität im STN [29].

Closed-Loop-Stimulation: Stimulation „bei Bedarf“
Dieses Verfahren beruht im Wesentlichen auf der gleichzeitigen Aufzeichnung der pathologischen Hirnaktivität und einer Stimulation, die in Abhängigkeit von dem Ausprägungsgrad des pathologischen Nervensignals, der pathologischen Beta-Aktivität, diskontinuierlich eingesetzt wird (adaptative Stimulation). In einer präklinischen Studie wurde ein externalisiertes Interface angewendet, in dem simultan über die liegende Hirnelektrode pathologische Beta-Aktivität in dem STN gemessen und über einen afferenten Schenkel zu einem externen Device geleitet wurde. Die Stimulation wurde in Abhängigkeit der gemessenen Amplitude der Beta-Oszillation über ein externes Stimulationsgerät im efferenten Schenkel appliziert. Bei Überschreiten einer definierten Schwelle der Beta-Amplitude startete die Stimulation, bei Unterschreiten der Schwelle wurde die Stimulation gestoppt. Diese „bedarfsorientierte“ Stimulation einer Hirnelektrode führte in acht untersuchten Parkinson-Patienten über kurze Untersuchungszeiträume von etwa 10 min. zu einer Symptomreduktion von 66% der kontralateralen Körperseite, verglichen mit einer 54%-igen Symptomreduktion bei der kontinuierlichen konventionellen Stimulation [30]. 2013 wurde ein wesentlicher Schritt in dem Transfer der präklinischen Beobachtungen in die potenzielle klinische Anwendbarkeit im Rahmen eines Brain Radio-Projektes mit der Implantation spezieller Hirnschrittmacher (Activa PC+S, Fa. Medtronic) gemacht. Bei diesem Impulsgeber ist bereits die kontinuierliche Aufzeichnung der pathologischen Beta-LFP (lokale Feldpotenziale)-Aktivität von der implantierten Hirnelektrode im Sinne eines Sensing eines afferenten Schenkels während alltäglicher Tätigkeiten möglich. Es bleibt abzuwarten, inwieweit sich die angestrebte Closed-Loop-Stimulation zu einem in der klinischen Routine anwendbaren Verfahren entwickeln wird.

Zusammenfassung
Die Tiefe Hirnstimulation ist ein etabliertes therapeutisches Verfahren in der Behandlung des Morbus Parkinson, deren Effektivität auf die motorischen Symptome durch technische Neuerungen erhöht und deren Nebenwirkungen, wie die kognitiven Störungen, u. a. durch Wahl geeigneter Trajekte und Stimulationsanpassungen reduziert werden kann. Hinsichtlich der präoperativen Patientenselektion haben kürzlich publizierte Daten gezeigt, dass die Operation bereits bei jungen Patienten in früheren Stadien der Erkrankung bei beginnenden Wirkfluktuationen ein gutes Therapieverfahren ist.

Aus: neuro aktuell Ausgabe 7, Oktober 2015

Prof. Dr. med. Christian Gerloff · Klinikdirektor [1]
OÄ PD Dr. med. Monika Pötter-Nerger · Fachärztin für Neurologie [1]
Dr. med. Christian Moll · Leiter der Arbeitsgruppe Basalganglien [2]
Alessandro Gulberti · Arbeitsgruppe Basalganglien [2]
OA PD Dr. med. Wolfgang Hamel · Facharzt für Neurochirurgie [3]
OA Dr. med. Johannes Köppen · Facharzt für Neurochirurgie [3]
Dr. med. Dr. rer. nat. Ines Goerend [1]
PD Dr. med. Carsten Buhmann · Leiter MVZ [4]
Peter Ludewig [1]
Dr. med. Ute Hidding [1]


1: Klinik für Neurologie
2: Institut für Neurophysiologie und Pathophysiologie
3: Klinik für Neurochirurgie
4: MVZ Neurologie

alle: Universitätsklinikum Eppendorf (UKE) Hamburg

Korrespondenzadresse:
OÄ PD Dr. med. Monika Pötter-Nerger
Klinik für Neurologie
Universitätsklinikum Eppendorf (UKE)
Martinistraße 52 · 20246 Hamburg
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